L’infection a SARS-CoV-2 pourrait-elle induire des rhumatismes inflammatoires chroniques ? Une enquête nationale française

Introduction Les cas publiés de manifestations inflammatoires non microcristallines après COVID-19 sont exceptionnels. L’objectif de cette étude est de décrire les caractéristiques clinicobiologiques, morphologiques et de suivi des manifestations rhumatologiques observées suite à une infection récente à SARS-CoV-2. Matériels et méthodes Cette étude est une série française ambispective, multicentrique, de patients présentant une infection à SARS-CoV-2, associée à la survenue de manifestations rhumatologiques. Elle provient des premiers résultats d’un registre national (étude du CRI) de patients atteints du SARS-CoV-2. Du 7 avril 2020 au 24 juin 2021, nous avons recueilli les données clinicobiologiques, morphologiques, et la prise en charge de ces manifestations. Résultats Cette étude comprend 15 patients ayant présenté une infection à SARS-CoV-2 avec haute suspicion clinique et cas contact confirmé (n=2), confirmée par PCR nasale (n=8), trachéale (n=2), test salivaire (n=1) ou sérologie (n=2). L’âge moyen est de 55,1 ans (19–72) ;53,3 % des patients sont de sexe féminin. Les comorbidités principales sont une hypertension artérielle (40 %), un diabète de type 2 (20 %), une obésité (20 %). Aucun patient ne présente d’antécédent de rhumatisme inflammatoire chronique sous traitement de fond, maladie auto-immune ou déficit immunitaire. Deux patients présentent un antécédent de psoriasis dans l’enfance. Le délai moyen d’apparition des manifestations rhumatologiques est de 32,9 jours après les premiers symptômes d’infection à SARS-CoV-2 et de 23,9 jours après confirmation diagnostique : arthralgies (100 %), myalgies (47 %), au moins une synovite (86 %). L’atteinte est majoritairement bilatérale (67 %), asymétrique (54 %), poly- ou oligo-articulaire (73 %). Trois patients présentent des signes extra-articulaires évoquant une maladie inflammatoire systémique (syndrome néphrotique, engelures, syndrome de Raynaud, papules de Gottron, télangiectasies). Un syndrome inflammatoire biologique est présent chez 80 % des patients. Un patient présente une positivité du facteur rhumatoïde à taux significatif, alors que les anticorps anti-CCP ne sont présents chez aucun d’entre eux. Les anticorps antinucléaires sont positifs à taux significatif (seuil de 1/160) chez 20 % des patients. Les radiographies ne montrent pas d’atteinte structurale. Dix patients ont bénéficié d’une évaluation échographique : sept présentent au moins une synovite, dont quatre avec hyperhémie Doppler. Une seule ponction articulaire de genou a été réalisée, retrouvant un liquide inflammatoire à prédominance de polynucléaires neutrophiles, sans cristaux. Nous disposons de données de suivi pour 12 patients. Le délai de suivi moyen par rapport au j0 des symptômes de l’infection à SARS-CoV-2 est de 15 mois (8–18). L’évolution a été favorable sous AINS ou corticothérapie chez 6 patients, et après abstention thérapeutique chez 2 patients. Parmi les 12 patients suivis, 6 ont présenté une rechute articulaire. Quatre patients ont fait l’objet d’un traitement de fond : csDMARDS (méthotrexate n=1, sulfasalazine n=1), bDMARDS (infliximab n=1, adalimumab n=1). Conclusion Notre étude rapporte plusieurs cas de manifestations rhumatologiques inflammatoires, non érosives, après une infection à SARS-CoV-2, après un suivi moyen de 15 mois. Elles restent exceptionnelles. L’hypothèse d’une arthrite de type réactionnelle ne peut être écartée.

Tocilizumab and COVID-19: Timing of administration assessment.

Recent evidence showed greater efficacy of tocilizumab (TCZ) in the subgroups of COVID-19 patients who presented with symptoms for less than 7 days and in those only receiving oxygen. We retrospectively analyzed a compassionate use cohort to determine the best timing for TCZ injection. We showed no association between the timing of injection after symptom onset and the efficacy of TCZ on mortality. We then investigated whether the oxygen level at the time of TCZ injection impacted the mortality rate. Our study finally suggested that TCZ could be less effective when oxygen requirement is >11L/min and we hypothesized that earlier administration could be associated with better outcome. However, randomized clinical trials are required to confirm this hypothesis.

Tocilizumab au cours du COVID-19 : le plus tôt serait le mieux ? Une analyse exploratoire de cohorte

Avant que le rôle bénéfique de la dexaméthasone ne soit établi au cours de l'infection au COVID-19 dans une large étude randomisée anglaise (RECOVERY) en juillet 2020, plusieurs voies thérapeutiques alternatives ont été testées, notamment le tocilizumab (TCZ), un inhibiteur de la voie de signalisation du récepteur de l'interleukine-6. L'hétérogénéité des résultats concernant l'efficacité du TCZ pourrait être expliquée par des différences dans le timing d'injection : défavorable si trop précoce ou inefficace si trop tardive. Le but de ce travail était d'étudier l'impact du délai d'injection de TCZ–défini depuis le début des symptômes (SF0) jusqu'à la perfusion de TCZ (J0)–sur la mortalité au cours de l'infection au COVID-19. Étude multicentrique rétrospective ayant inclus des patients COVID-19 avec atteinte modérée à sévère–score OMS 5 à 6–avec oxygénodépendance ≥ 4 L/min et CRP > 50 mg/L, traités de manière compassionnelle par TCZ 8 mg/kg IV en plus des soins usuels, lors du premier pic épidémique en France, avant l'ouverture de l'essai randomisé CORIMUNO-TOCI. Les critères d'exclusion étaient une contre-indication au TCZ, une hospitalisation en soins intensifs avant ou dans les 24 heures après TCZ ou une limitation thérapeutique. Les facteurs de risque de mortalité au cours de l'infection au COVID-19 modérée ou sévère après TCZ ont été analysés selon des modèles multivariés de régression logistique et de Cox. Les facteurs de risque potentiels étaient les variables avec p < 0,30 en analyse univariée parmi âge, sexe, obésité, comorbidités, période SF0–J0, débit O2 à l'admission, sévérité des lésions scanographiques, CRP à J0 et traitement par corticoïdes. L'analyse de survie a été réalisée en utilisant le jour d'hospitalisation comme début de suivi, et des courbes de survie ajustées conditionnelles ont été construites à l'aide d'un modèle de Cox. Entre le 17 mars et le 15 avril 2020, 97 patients (âge moyen 68 ans et 80 % hommes) ont reçu du TCZ pour une pneumonie modérée à sévère à COVID-19 dans 8 hôpitaux français. 0, 1 ou > 1 comorbité était relevée chez 23 %, 35 % et 42 % des patients, respectivement. À J0 (administration du TCZ), le débit moyen d'O2 était de 9,6 ± 4 L/min, la fréquence respiratoire de 30 ± 8/min et le taux moyen de CRP de 158 ± 78 mg/L. Le scanner thoracique retrouvait une atteinte parenchymateuse > 50 % chez 39 (45 %) patients. Les glucocorticoïdes étaient utilisés chez 34 (35 %) patients. À J10, 35 (44 %) patients étaient sevrés d'O2, 26 (27 %) étaient sortis d'hospitalisation, 54 (55 %) étaient toujours hospitalisés dont 7 en réanimation, et 17 (18 %) étaient décédés. Le délai moyen de sevrage en O2 était de 15 jours ± 12 et la durée moyenne d'hospitalisation de 16 jours ± 13. À 1 mois du traitement par TCZ, la mortalité globale était de 25 %. La survie globale des patients ayant reçu le TCZ dans les 7 premiers jours après SF0 n'était pas différente de celle des patients ayant reçu le TCZ 8 à 10 jours et > 11 jours après SF0. De même, les délais de survie n'étaient pas associés à la période SF0–J0. Un débit d'O2 à J0 > 12 L/min versus 4-8L/min (OR 9,73, IC à 95 % [2,10-45,12] ;HR 5,20, IC à 95 % [1,62–16,67]) était significativement associée au décès chez les patients traités par TCZ, alors que le taux de CRP à J0 ne l'était pas. Dans cette étude de vraie vie rapportant l'utilisation compassionnelle du TCZ chez des patients atteints de formes modérées à sévères de COVID-19 hospitalisés hors soins intensifs, le délai de perfusion du TCZ n'avait pas d'impact sur la survie des patients contrairement au débit d'O2 à l'admission. En outre, l'existence d'un odds ratio de près de 10 pour des débits d'O2 différents chez des patients tous classés OMS 5 suggère de créer des sous-groupes de gravité croissante (4-8 L/min, 9-11 L/min, 12-15 L/min) afin d'homogénéiser les populations étudiées. Au moment de soumettre c t abstract, les derniers résultats de l'étude Recovery diffusés en prépublication annoncent une réduction de mortalité de 14 % sous TCZ chez les patients hospitalisés pour Covid-19. (French) [ABSTRACT FROM AUTHOR] Copyright of Revue de Médecine Interne is the property of Elsevier B.V. and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use. This abstract may be abridged. No warranty is given about the accuracy of the copy. Users should refer to the original published version of the material for the full abstract. (Copyright applies to all Abstracts.)

Efficacité du Tocilizumab dans la COVID-19 modérée à sévère : une cohorte française exposé-non exposé

L'infection par le SARS-CoV-2 peut mener à un syndrome de détresse respiratoire aigu dont la mortalité était estimée à 50 % au début de l'épidémie. Ces formes sévères étant significativement associées à un état d'hyperinflammation, et notamment à un niveau élevé d'interleukine-6, il a été proposé que cibler la voie de signalisation de cette interleukine majoritairement pro-inflammatoire, puisse réduire la mortalité de la COVID-19. Pour autant, un an après le début de la pandémie, la place de ces inhibiteurs, dont le Tocilizumab, un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur de l'interleuline-6, reste à déterminer. Cohorte exposé-non exposé en vie réelle, monocentrique et menée à l'hôpital Saint-Antoine, Paris, France, avant la mise en place de l'essai randomisé CORIMUNO-TOCI. Etaient inclus les patients de plus de 18 ans qui présentaient une forme modérée à sévère de COVID-19, selon la définition de l'OMS, et qui nécessitaient une oxygéno-requerance ≥ 4 L/min, associée à un syndrome inflammatoire biologique (CRP > 50 mg/L). Etaient exclus les patients qui portaient des contre-indications au Tocilizumab (antécédent de sigmoïdite ou de diverticulite, une cytolyse hépatique supérieure à 5 N, une allergie connue au Tocilizumab, ou une infection bactérienne active.) Par ailleurs, les patients qui étaient transférés en soins intensifs dans les premières 24 h après l'injection de Tocilizumab étaient exclus de notre étude, puisque ils étaient inclus dans une étude qui évaluait le Tocilizumab en réanimation. Les patients du groupe Tocilizumab recevaient une injection de 8 mg/kg (maximum 800 mg) de Tocilizumab associée aux soins courants et les patients du groupe soins courants ne recevaient que les soins courants. Pour assurer la comparabilité des deux groupes nous avons utilisé le score de propension. Notre critère de jugement principal était le délai de sevrage en oxygène. Les critères de jugement secondaire étaient : le transfert en soins intensifs, le besoin de ventilation mécanique, le décès toutes causes confondues, le décès au dixie jour, la durée d'hospitalisation ainsi que les scores composites intubation ou décès et transfert en soins intensifs ou décès. Cinquante patients ont été inclus dans le groupe Tocilizumab et 52 patients dans le groupe soins courants. L'âge moyen était de 68,9 ± 2 ans et 71 % des patients étaient des hommes. Les patients du groupe Tocilizumab étaient plus fréquemment diabétique (34 % vs 13 % ;p = 0,02), et avaient un niveau d'oxygène moyen plus élevé (9,1 L/min vs 6,8 L/min ;p = 0,0002). Les patients du groupe Tocilizumab avaient reçu plus de corticoïdes que les patients du groupe soins courants (53 % vs 6 % ;p < 0,0001). Le délai de sevrage en oxygène n'était pas diffèrent dans les deux groupes, 14,1 [IQR 7-19] jours dans le groupe Tocilizumab versus 12,2 [IQR 7,5-14] jours dans le groupe soins courants, hazard ratio ajusté à 1,53 (IC95 % (0,96-2,45) ;p = 0,073). Il n'y avait pas non plus de différence concernant les critères de jugement secondaires. Dans cet essai, nous rapportons une absence de bénéfice du Tocilizumab dans les formes modérées à sévères de la COVID-19. L'injection de Tocilizumab à la posologie de 8 mg/kg n'améliorait pas le délai de sevrage en oxygène, et ne réduisait pas la nécessité d'intubation, de transfert en soins intensifs ou la mortalité. Cette absence de différence peut être expliquée, en partie, par le fait que les patients du groupe Tocilizumab étaient plus graves (oxygéno-requerance plus élevée) et comorbides (plus fréquemment diabétiques). En revanche, ces patients avaient reçu plus de corticoides qui est aujourd'hui un traitement recommandé dans la prise en charge des patients sous oxygène, atteints de la COVID-19. Notre étude manque aussi de puissance, une récente méta-analyse estimait à 2300 patients (dans chaque bras) le nombre de sujet nécessaire pour mettre en évidence une différence significative si ce le-ci existait. Un essai randomisé récent qui incluait un nombre de sujet suffisant, en cours de publication, a montré des résultats encourageants, avec une diminution de la mortalité à 28 jours chez les patients traités par Tocilizumab (majoritairement en associations au corticoïdes). Toutefois la question du meilleur moment de l'injection de Tocilizumab chez les patients atteints de COVID-19 reste entière. (French) [ABSTRACT FROM AUTHOR] Copyright of Revue de Médecine Interne is the property of Elsevier B.V. and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use. This abstract may be abridged. No warranty is given about the accuracy of the copy. Users should refer to the original published version of the material for the full abstract. (Copyright applies to all Abstracts.)